第一期臨床試驗─注射劑量測試(2015/04/30)

早產高危險群

早產高危險群

早產兒常見疾病

  1. 呼吸窘迫症候群→支氣管發育不全
  2. 呼吸暫停
    • 呼吸中樞未成熟、口咽部肌肉張力低或是呼吸系統整體協調功能未成熟
    • 俯臥姿勢、中樞神經興奮劑
  3. 氣胸
    • 由呼吸窘迫症候群引起，因肺泡發育不成熟且缺乏肺泡表面張力素維持肺泡形狀
  4. 開放性動脈導管

開放性動脈導管

  1. 系統性念珠菌感染
    • 免疫能力低下或是插管、腹部手術等造成感染
  2. 壞死性腸炎
    • 腸壁缺血、感染、餵食過量等造成腸道黏膜受損，細菌趁機侵入受傷腸壁，發炎形成脹氣及腸壁壞死
    • 禁食及抗生素治療，嚴重者須切除壞死腸段
  3. 週腦室白質軟化症
    • 腦部組織未成熟，因缺氧或血流量不足，而造成圍繞腦室旁的大腦白質組織壞死
    • 預後極差，運動障礙可能性高達75~100%，少數也有認知障礙
  4. 早產兒視網膜病變
    • 視網膜血管未發育完全，高壓氧氣刺激造成血管收縮反應，引起缺血現象
    • 缺血現象誘發釋出VEGF，造成新生血管和瘢痕組織，引起玻璃體出血及視網膜剝離

早產兒呼吸窘迫(RDS)

  1. Respiratory distress syndrome (RDS)
    • 肺泡及肺內血管發育不成熟
    • 呼吸急迫
    • 肋骨下凹陷
    • 鼻翼搧動
  2. 氣胸或持續性肺高壓
  3. 呼吸器輔助→7~14天以上→BPD

早產兒支氣管發育不全(BPD)

  1. Bronchopulmonary dysplasia (BPD)
  2. RDS延續而來，好發於體重低於1000 g之早產兒(>50%)
    • Mild→Moderate→Severe
  3. 死亡率達30~40%，併發肺部感染或心肺衰竭
  4. 發育緩慢、心肺不全、智力低下及腦性麻痺等

試驗概要

  • 早產兒患有先天支氣管發育不全
  • 異體臍帶血間質幹細胞治療安全性評估
  • MEDIPOST贊助， PNEUMOSTEM®
  • 首爾三星醫學中心執行，Phase-I，open-label，登記案號：NCT01297205

試驗設計

試驗設計

典型3+3藥物增量試驗設計

Patients

  • 早產嬰兒平均25.3週，體重793 g
  • 出生後5-14天仍需持續使用呼吸器輔助
  • 氣管插管灌注細胞 (Intratracheal instillation)
    • 3名低劑量(1×107/kg，A1~A3)
    • 6名高劑量(2×107/kg，B1~B6)
    • 18名比較組(控制組)

Treatment of BPD

  1. Ventilation
    • 侵入式/非侵入式
  2. Dexamethasone
    • 類腎上腺皮質素，降低發炎。
  3. Survanta -肺泡表面活性劑，呼吸時降低肺泡表面張力，穩定肺泡避免其在靜止時的肺間壓力下塌陷。
  4. Intratracheal instillation (注射一次)

Intratracheal instillation

Intratracheal instillation

臍血間質幹細胞分離

  • Histopaque分離之單核細胞層
  • 培養系統： α MEM+10% FBS
  • 培養6個繼代後凍存(10% DMSO)
    • 分化測試
    • CD73，CD90，CD105 ＞90%
    • CD34，CD45，CD14＜2%
  • 解凍後以α MEM及saline清洗，去除DMSO及FBS，saline回溶出廠(出廠前取樣計算細胞數與存活率)
  • 出廠細胞暫存於2-8℃，暫存時間24小時

評估方式

  • Primary outcome
    • Feasibility and safety
  • Secondary outcome
    • Severity of BPD
    • Respiratory severity score
    • Duration of ventilation
    • Retinopathy of Prematurity

Respiratory severity score

  1. Flaring of the nostrils：鼻翼擴張
  2. Thoraco-abdominal dissynergia：外肋間肌神經協同失調
  3. Intercostal recession：外肋間肌塌陷
  4. Sternal recession：胸骨塌陷
  5. Wheezing：呼吸喘鳴聲
  6. Relation of inspiratory and expiratory duration：吸氣吐氣間隔
  7. Reactivity：生理反應
  8. Nutrition：營養補給方式

Outcomes

Status Low-dose High-dose Total Control P- value
Death,n (%) 0/3 0/6 0/9 (0.0) 0/18 (0.0) -
BPD,n (%) 3/3 6/6 9/9 (100) 18/18 (100) -
BPD severity, n (%) - - - - 0.037
Mild 3/3 3/6 6 (67) 5 (28) -
Moderate 0/3 3/6 3 (33) 5 (28) -
Severe 0/3 0/6 0 (0) 8 (44) -
  1. 下列治療/用藥均有改善(MSC組)
    • 插管供氧時間(天)
    • Dexamethasone用藥量下降 (↓ 33%)
  2. MSC移植後追蹤24小時，受試者心肺功能無明顯改變
  3. MSC移植後84天拍攝胸腔X光，肺部無可見病變，MSC移植無癌變

Safety

Safety

Safety

Serious Adverse Events (SAEs)

  1. Patent ductus arteriosus ligation (5/9, 56%)
    • 開放性動脈導管結紮
  2. Pneumothorax (1/9, 11.1%)
    • 氣胸
  3. Congenital systemic candidiasis →Necrotizing enterocolitis→ Periventricular leukomalacia (1/9, 11.1%)
    • 系統性念珠菌感染→壞死性腸炎→週腦室白質軟化症
  4. 皆為早產兒常見疾病，應與細胞治療無關

Respiratory severity score

Respiratory severity score

Cytokines

MSC移植組別

  1. IL-6, IL-8, MMP-9, TNF- α, TGF- β 1濃度下降
    • MSC調控發炎反應
  2. VEGF, HGF濃度下降
    • 與先前研究結果牴觸
    • 高氧環境下VEGF與HGF濃度應會上升
    • 可促進組織修復、抗氧化、抗發炎作用

Cytokines

Cytokines

結論

  1. 氣管插管灌注移植MSC治療安全可行。
  2. MSC移植顯著降低了早產兒支氣管發育不全的病況嚴重度。
  3. 最佳移植的時間點尚未明朗。
  4. Phase-II (KOR)、Phase-I/II (USA)已開始進行。
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